經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療后血小板治療進(jìn)展
發(fā)布時(shí)間：2022-01-14 15:34:14
發(fā)布者：創(chuàng)始人
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摘要
抗血小板治療是接受經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療患者術(shù)后的基礎(chǔ)治療，近年來(lái)新的抗血小板治療策略層出不窮，但平衡出血與缺血風(fēng)險(xiǎn)仍然是當(dāng)前的研究熱點(diǎn)。該文將重點(diǎn)解讀2021年發(fā)布的抗血小板治療領(lǐng)域的重要研究，包括STOPDAPT-2 ACS、MASTER-DAPT、HOST-EXAM等，以期為臨床實(shí)踐提供指導(dǎo)。
長(zhǎng)期以來(lái)，雙聯(lián)抗血小板治療（dual antiplatelet therapy，DAPT）一直是接受經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（percutaneous coronary intervention，PCI）術(shù)后患者預(yù)防冠狀動(dòng)脈和腦血管血栓事件發(fā)生的標(biāo)準(zhǔn)治療方法，但如何平衡抗血小板治療中的出血與缺血風(fēng)險(xiǎn)仍是當(dāng)前的研究熱點(diǎn)［1］。近期已有研究表明，某些患者可從縮短或延長(zhǎng)DAPT時(shí)間中獲益［2］。此外，新抗栓策略（如長(zhǎng)期P2Y12受體抑制劑單藥療法、抗血小板治療基礎(chǔ)上應(yīng)用低劑量Xa因子抑制劑，以及血小板功能或基因型指導(dǎo)的升階或降階治療）也顯示出良好的有效性和安全性［1］。
從2021年美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)（ACC）年會(huì)到歐洲心臟病學(xué)會(huì)（ESC）年會(huì)，我們見證了多項(xiàng)抗栓相關(guān)研究領(lǐng)域重磅成果的公布，如STOPDAPT-2 ACS、MASTER-DAPT、HOST-EXAM等。這些研究分別從急性冠狀動(dòng)脈綜合征（acute coronary syndrome，ACS）急性期的降階治療、特殊人群抗栓策略、長(zhǎng)期單藥抗血小板治療（single antiplatelet therapy，SAPT）藥物選擇等方面，探索了不同抗血小板治療策略對(duì)PCI術(shù)后患者的凈臨床獲益，具有重要的臨床指導(dǎo)意義。本文重點(diǎn)解讀2021年抗栓領(lǐng)域的重要研究，以期為臨床實(shí)踐提供指導(dǎo)。
一、高缺血風(fēng)險(xiǎn)患者早期停用DAPT的探索2021年ESC年會(huì)期間發(fā)布的STOPDAPT-2 ACS研究是由日本學(xué)者發(fā)起的系列研究之一，復(fù)制了已發(fā)表的STOPDAPT-2研究方案［3］，但僅入選ACS患者，排除了高出血風(fēng)險(xiǎn)人群。旨在第二代藥物洗脫支架置入后的ACS患者中比較，1個(gè)月DAPT（其后采用氯吡格雷SAPT）與傳統(tǒng)12個(gè)月DAPT的安全性和有效性。結(jié)果顯示，ACS患者PCI術(shù)后1年時(shí)，接受1個(gè)月DAPT與12個(gè)月DAPT的患者相比，在凈不良臨床事件［包括心血管死亡/心肌梗死/明確的支架血栓/卒中/心肌梗死溶栓試驗(yàn)（TIMI）定義的大出血和小出血］發(fā)生率方面未達(dá)到非劣效性（3.20%比2.83%，HR=1.14，95%CI 0.80~1.62，P非劣=0.06）；在主要不良心血管事件（包括心血管死亡、心肌梗死、明確的支架血栓及卒中）方面，兩組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（2.76%比1.86%，HR=1.50，95%CI 0.99~2.26）；在TIMI大出血和小出血事件方面，1個(gè)月DAPT較12個(gè)月DAPT明顯降低出血風(fēng)險(xiǎn)（0.54%比1.17%，HR=0.46，95%CI 0.23~0.94）。STOPDAPT-2 ACS研究未取得陽(yáng)性結(jié)果的原因之一可能是DAPT時(shí)間過(guò)短。一項(xiàng)對(duì)比藥物洗脫支架置入術(shù)后短期DAPT轉(zhuǎn)SAPT策略和長(zhǎng)期DAPT效果的薈萃分析表明，與3個(gè)月DAPT轉(zhuǎn)SAPT患者相比，1個(gè)月DAPT轉(zhuǎn)SAPT的患者支架內(nèi)血栓、心肌梗死風(fēng)險(xiǎn)呈增高趨勢(shì)［1］。另外，既往TWLIGHT［4］和TICO［5］研究都是在PCI術(shù)后予DAPT 3個(gè)月后降階為P2Y12受體抑制劑單藥治療，結(jié)果顯示與長(zhǎng)期DAPT治療組相比，DAPT 3個(gè)月后降階為P2Y12單藥治療的凈臨床獲益明顯提升。二、聚焦高出血風(fēng)險(xiǎn)人群的抗栓方案行PCI的冠心病患者中，具有高出血風(fēng)險(xiǎn)者占比可達(dá)45%［6］，而既往的隨機(jī)對(duì)照臨床研究往往排除了此類患者。2021年ESC年會(huì)期間發(fā)布的MASTER DAPT研究是一項(xiàng)全球多中心隨機(jī)對(duì)照研究，也是全球首個(gè)在高出血風(fēng)險(xiǎn)冠心病患者中探索最佳DAPT方案的隨機(jī)對(duì)照研究，納入了4 579例置入第二代藥物洗脫支架的患者，在接受1個(gè)月DAPT后，被隨機(jī)分配到標(biāo)準(zhǔn)DAPT（中位DAPT時(shí)間193 d）或縮短DAPT（中位DAPT時(shí)間34 d）組，并根據(jù)患者是否有口服抗凝藥適應(yīng)證再次分組。隨訪1年結(jié)果顯示，在凈不良臨床事件［包括全因死亡、心肌梗死、卒中、出血學(xué)術(shù)研究聯(lián)合會(huì)（BARC）定義的3或5型大出血的復(fù)合終點(diǎn)］發(fā)生率方面，縮短DAPT組非劣效于標(biāo)準(zhǔn)DAPT組（7.5%比7.7%，P非劣<0.01）；在主要不良心腦血管事件（包括全因死亡、心肌梗死、卒中復(fù)合終點(diǎn)）方面，縮短DAPT組非劣效于標(biāo)準(zhǔn)DAPT組（6.1%比5.9%，P非劣=0.001）；在大出血和臨床相關(guān)非大出血（6.5%比9.4%，P優(yōu)效<0.001）及BARC 2型出血（4.5%比6.8%，95%CI -3.59~-0.9）方面，縮短DAPT組均優(yōu)效于標(biāo)準(zhǔn)DAPT組［7］。MASTER DAPT是一項(xiàng)開放標(biāo)簽研究，抗血小板藥物的種類由醫(yī)生決定。該研究發(fā)現(xiàn)氯吡格雷是使用最頻繁的抗血小板藥物；標(biāo)準(zhǔn)DAPT組中使用氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林的患者占78.7%，縮短DAPT組中使用氯吡格雷單藥治療的患者占53.9%。由此可見，對(duì)高出血風(fēng)險(xiǎn)患者，多數(shù)醫(yī)生首選的抗血小板藥物是氯吡格雷，可能是考慮到使用氯吡格雷更利于達(dá)到出血與缺血風(fēng)險(xiǎn)的平衡，從而使患者獲益最大。MASTER DAPT研究結(jié)果也證實(shí)，對(duì)于高出血風(fēng)險(xiǎn)患者，予以氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林1個(gè)月后轉(zhuǎn)為氯吡格雷單藥治療是優(yōu)化的抗栓方案。TARGET SAFE研究是一項(xiàng)由韓雅玲牽頭、正在開展的前瞻性、雙盲、非劣效、多中心、隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)，旨在評(píng)估高出血風(fēng)險(xiǎn)患者PCI術(shù)后1個(gè)月或6個(gè)月DAPT治療方案的臨床安全性和有效性［8］，期待此研究結(jié)果的發(fā)布為我國(guó)具有高出血風(fēng)險(xiǎn)的冠心病患者提供一種安全、有效的治療策略。三、穩(wěn)定期冠心病患者長(zhǎng)期SAPT選擇：氯吡格雷或阿司匹林對(duì)于PCI術(shù)后穩(wěn)定期患者的長(zhǎng)期SAPT藥物選擇，目前臨床仍以阿司匹林為主［9, 10］。韓國(guó)學(xué)者開展的HOST-EXAM研究的結(jié)論已在2021年ACC會(huì)議上發(fā)布［11］。研究對(duì)象為PCI術(shù)后接受（12±6）個(gè)月DAPT、無(wú)臨床事件的患者，隨機(jī)分為單用阿司匹林或者氯吡格雷治療組，該研究證實(shí)PCI術(shù)后長(zhǎng)期使用氯吡格雷單藥治療的臨床凈獲益優(yōu)于阿司匹林，每治療51例患者，氯吡格雷可減少1例凈不良臨床事件（全因死亡、非致死性心肌梗死、卒中、ACS再入院，BARC≥3型出血）。2021年ESC年會(huì)期間，HOST-EXAM研究的成本-效益分析結(jié)果被予以公布。該分析進(jìn)一步討論P(yáng)CI術(shù)后患者長(zhǎng)期使用氯吡格雷或阿司匹林單藥治療的成本效益。研究顯示，在英國(guó)和美國(guó)，終生使用氯吡格雷單藥治療的整體醫(yī)療費(fèi)用較阿司匹林更低，而韓國(guó)則相反。原因在于醫(yī)療體制和藥品價(jià)格不同，在英國(guó)和美國(guó)，氯吡格雷與阿司匹林的價(jià)格差異小，而在韓國(guó)兩者差異較大。因此研究者認(rèn)為在氯吡格雷和阿司匹林價(jià)格差異較小的國(guó)家，氯吡格雷應(yīng)該成為長(zhǎng)期SAPT的首選。STOPDAPT-2 ACS及MASTER-DAPT研究分別回答了高缺血風(fēng)險(xiǎn)、高出血風(fēng)險(xiǎn)人群PCI術(shù)后抗血小板治療降階策略問(wèn)題。高缺血風(fēng)險(xiǎn)人群可選擇DAPT 3個(gè)月降階為P2Y12受體抑制劑單藥治療，或替格瑞洛聯(lián)合阿司匹林治療1個(gè)月降階為阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷的DAPT。而高出血風(fēng)險(xiǎn)患者可進(jìn)行DAPT 1個(gè)月后轉(zhuǎn)為P2Y12受體抑制劑單藥治療。2017年ESC DAPT指南和2021年中國(guó)DAPT共識(shí)均推薦，對(duì)于出血風(fēng)險(xiǎn)較高的慢性冠狀動(dòng)脈綜合征患者可考慮1~3個(gè)月的DAPT，而對(duì)于出血風(fēng)險(xiǎn)較高的ACS患者可考慮3~6個(gè)月DAPT后停用P2Y12受體抑制劑。新研究結(jié)果的發(fā)布將為高出血風(fēng)險(xiǎn)患者DAPT療程及停用DAPT后抗血小板藥物的選擇提供新的證據(jù)。但是，目前對(duì)于兼具高缺血及高出血風(fēng)險(xiǎn)（即雙高風(fēng)險(xiǎn)）人群的最佳抗血小板治療策略并不明確，是臨床工作中最為棘手的難題［12］。由韓雅玲主持的OPT-BIRISK研究是全球第一個(gè)探索雙高風(fēng)險(xiǎn)ACS患者最佳抗血小板策略的大規(guī)模雙盲、安慰劑隨機(jī)對(duì)照研究，已完成7 700余例ACS患者的入選，研究目的是評(píng)估PCI術(shù)后使用氯吡格雷單藥治療較阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷的DAPT策略是否能減少出血事件［13］。未來(lái)OPT-BIRISK研究結(jié)果的公布將為臨床雙高風(fēng)險(xiǎn)人群的最佳降階治療策略提供參考。總之，決定PCI術(shù)后縮短或延長(zhǎng)DAPT持續(xù)時(shí)間，以及降階或升階抗血小板治療策略是十分復(fù)雜的，需要醫(yī)生權(quán)衡患者的臨床表現(xiàn)、病變解剖特征、手術(shù)操作和實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果，以及風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分和血小板功能或基因檢測(cè)結(jié)果。此外，患者的出血和缺血風(fēng)險(xiǎn)可能會(huì)隨時(shí)間而變化，由風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分或其他分層方法決定的DAPT策略也不應(yīng)該是靜態(tài)的，應(yīng)定期重新評(píng)估。因此，隨著PCI術(shù)后優(yōu)化抗血小板策越研究的深入，未來(lái)的研究須指出如何對(duì)患者進(jìn)行最佳分層，并為其制定高度個(gè)性化的治療方案。
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